Grignard랑 alkyl(aryl) halide가 반응하면 Halogen exchange가 일어나 (turbo Grignard)

Knochel 그룹의 논문 Chem. Eur. J. 2019, 25, 2695 – 2703에 실린 TOC

Grignard는 Nucleophilic attack을 할 수 있는 아주 좋은 시약임에 분명하지만, alkyl halide와 반응 시킬 때 주의해야 할 점이 있어. Primary alkyl Grignard (or alkyl lithium)을 사용하면 radical이 생성되지 않지만, Secondary 또는 Tertiary Grignard (or alkyl lithium)을 사용하는 경우에는 이들 사이 반응에서 라디칼 중간체가 생성될 수 있다는거야. 

예를들어서 Alkyl-MgCl이랑 Ph-I 랑 반응을 시키면 Alkyl-MgI랑 Ph-Cl이 만들어져 이걸 Magnesium halogen exchange라고 불러. 이 반응은 radical을 통해서 일어난다는 주장도 있고, nucleophilic mechanism (라디칼이 생성되긴 하는데 메커니즘에 핵심은 아니라는 주장)을 통해서 일어난다는 주장도 있어. 이 메커니즘은 electrophile (alkyl halide)의 차수에 따라서 달라진다는 증거들이 있긴 한데 여전히 논쟁거리야.

 

MgBr 대신 MgCl 써도 마찬가지, Jensen, A. E.; Dohle, W.; Sapountzis, I.; Lindsay, D. M.; Ahn Vu, V.; Knochel, P. Synthesis 2002, 565.

아무튼 이런 halide exchange가 일어나다보니 이 둘을 이용해서 Cross-coupling 반응을 진행하려고 하면 촉매에 따라 다르긴 하겠지만 반응이 느려질 수 있어. 촉매가 Csp2-Csp3에 좋은 성능을 보이는 것이 아니라면 말야. 보통 라디칼 메커니즘을 동반하는 촉매는 alkyl-I를 alkyl-Br 혹은 alkyl-Cl 보다 substrate로써 선호하는데, 왜냐하면 Iodide radical이 더 쉽게 만들어지기 때문이야 (Br, Cl 라디칼보다 더 안정). C-X 결합을 끊기가 더 쉬운거지 (C-X 결합에너지 C-F > C-Cl > C-Br > C-I)

근데 Magnesium halogen exchange 때문에 이 반응은 둔화되겠지? 그러면 yield가 낮아지게 되는거지. 

또한 primary alkyl Grignard보다 secondary alkyl Grignard에서 halide exchange가 더 잘 일어나. Carbaanion radical이 만들어지는 경우에 secondary alkyl이 더 안정하기 때문이야. 그래서 Secondary Grignard - Primary alkyl iodide로 Cross-coupling 하는 것보다 Primary Grignard - Secondary alkyl iodide로 하는 것이 같은 cross-coupled product를 만들더라도 yield가 크게 차이가 나게 되는거야. 

그러면 이게 마냥 안좋은, side reaction으로 끝날 일인가? 하면 또 그렇지도 않아. 이건 cross-coupling reaction에 방해가 될 뿐이지 다른 반응에선 도움이 될 수 있거든. 무슨말이냐하면, 새로운 Grignard를 쉽게 만들 수 있는 방법이라는거야.

보통 Grignard를 만드는 방법은 activated Mg turnings 에다가 alkyl halide를 넣고 가열하고 나서야 만들어지는 게 일반적인 Grignard 시약이란말이지. 근데 이렇게 알아서 halide exchange가 일어난 다음 Grignard가 만들어진다면 더할나위 없지 않겠어? 그 다음에 훨씬 더 반응성이 커진 이 새로운 Grignard를 가지고 추가적인 유기반응을 진행할 수 있다는게 키 포인트야. 

위에 나온 반응과 같은 반응에서 한 스텝 더 나갈 수 있게 되었다는 이야기

여기서 끝이 아니야!

이후에 화학자들은 I-Mg exchange 를 넘어선, 상대적으로 halogen exchange가 덜 일어나는 Br-Mg로 눈을 돌리게 돼. 하지만 앞서 유용하게 사용되었던 iPrMgBr만 가지고는 반응이 가질 않는데, LiCl을 넣었더니 Br-Mg까지 훨씬 빨라진다는 걸 알게 된거야. 그래서 이 iPrMgBr·LiCl 시약을 Turbo Grignard라고 부르고 상품으로도 출시되어 판매되고 있어. 굳이 어떤 halide substrate의 grignard를 Mg turning 써가면서 만들 필요 없이 Turbo Grignard를 사용하면 추가로 반응을 이어갈 수 있게 되었다는거야.

추가적인 연구에 따르면 LiCl이 halide exchange 속도를 올리는 데에 필수적이라는 것을 확인하게 되었고, 이에 대한 정확한 메커니즘 연구도 진행되고 있는 것 같은데, 이게 워낙 반응성이 크고 또 crystalization을 시킨다음 구조분석을 해도 이게 실제로 solution에서 같은 구조를 하고 있는지가 명확하지 않아서 그 메커니즘 자체는 아직 불분명한 것 같아. 그래도 반응성 좋고 활용성 좋은 시약으로 halide exchange를 이용했다는 점에서 높은 점수를 줄 수 있는거지.

결과적으로 보면 halide exchange는 누군가에게는 yield를 떨어뜨리는 슬픈 반응이었다면 누군가에게는 turbo Grignard를 만들 수 있는 반응이 되었다는게 놀랍기도 하고, 바라보는 시각에 따라서 어떤 결과물이 보물이 될 수도 있다는 교훈마저 주는게 아닐까 싶어. 아아 이것이 화학에서 배우는 인생 교훈인가..?