2022 노벨 화학상은 Click chemistry에! (Click chemistry가 화학계에 끼친 영향은?)

 

https://chemiolin.tistory.com/388

흥미로운 생화학, 청부살인? 청부살단백질? PROTACS (Proteolysis-targeting chimeric molecules)

이전에 위와 같은 포스팅을 하면서 Click chemistry를 언급했던 적이 있다.

Click chemistry 는 말 그대로 'click' 하는 정도로 빠르고 정확하게 반응이 일어나서 붙여진 이름인데, 두 분자를 별다른 side product 없이 만들어내는 아주 효과적인 반응이다. 이 반응을 발견하고, 발전시킨 과학자 셋이 드디어 노벨상을 받게 되었다. 심지어 한 명은 두 번째 노벨상 수상자라고 한다!

가운데 있는 Sharpless가 개인 두 번째 노벨상 수상자

https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2022/press-release/

The Nobel Prize in Chemistry 2022

 

Click chemistry에 대해서 좀 더 자세히 알아보자면 많은 기사에서 묘사하듯 두 분자가 뚝딱 붙어서 만들어지는 반응을 말한다. 특히 N이 세개 이어진 azide functional group이 Alkyne과 Cu(I) 촉매 아래에서 triazole을 만들면서 이어 붙인다.

개인적으로 생각하는 머릿속 click chemistry

왼쪽과 오른쪽이 만나 Trizaole (N이 3개 있는 고리)을 형성한다

반응 조건도 위와 같이 harsh 한 조건 (고온, 강염기, 특수한 촉매, 산소 x 등등)이 아니라 상온에서 Cu 촉매 존재하에 물도 들어가는 아주 이상적인 반응을 일으킨다! 내가 붙이고 싶은 두 R그룹을 양쪽으로 나눠서 한쪽에 azide, 한쪽에 alkyne을 붙이고 반응만 시키면 붙어버리니 아주 좋지 않겠는가? 심지어 만들어진 triazole group도 어지간한 반응에서 (oxidation, reduction and hydrolysis) inert하기 때문에 이후 다른 부분을 반응시키거나 할 때 여기가 쪼개질 걱정을 덜어도 된다는 점에서 강력한 장점을 가진다고 할 수 있다.

그럼 이 반응은 어떻게 발견되고, 발전해온 것일까?

이 반응은 사실 1,3-cycloaddition이라는 반응을 연구하면서 발전해왔다고 한다. 이 반응은 그 전에는 Cu 촉매 없이 다른 조건하에서 반응이 진행된다는 것을 확인했는데, 이 당시에는 R그룹이 다른 위치에 치환된 trizaole이 1:1 비율로 나왔다고 한다.

하지만 Cu(I) 촉매가 이 반응에 사용 된 이후로 이 반응은 급격한 전환을 맞게 된다. 2001년 Morten Meldal (위 수상자 사진 중 가장 왼쪽)은 Cu(I) 촉매가 이 반응을 상당히 높은 수율 (80-95%)을 동반한 안정적인 반응으로 이끌 수 있음을 보이게 되는데, 심지어 앞선 1:1 비율의 triazole이 왼쪽 1,4-disubstituted triazole로 선택적으로 만들어짐을 확인하게 된다. 심지어 천만배나 빠르게! (10^7) 반응이 일어난다고 하니 얼마나 대단한 발견인가. 이를 CuAAC (Copper-catalysed azide-alkyne cycloaddition)이라고 한다.

많은 organic reaction들은 아직도 새로운 촉매가 하루가 멀다하고 나와서 우리 촉매가 더 좋아요라고 광고를 하는데, 아직도 이모양인 이유는 각각 반응마다 단점들이 있기 때문이다. 때로는 조건이 harsh하고, 때로는 functional group tolerance에서 약점을 보이기도 하며, 때로는 steric, 때로는 electronic effect에 대해 완전히 자유롭지 못하기 때문이다. 하지만 이 Click chemistry는 등장하자마자 

이런 느낌으로 등장해버렸으니 놀랄 수 밖에..

하지만 이 반응의 단점은 생체에 적용하기는 좀 어렵다는 것이다. Cu 이온이 celld을 비롯한 생명체에 그다지 좋지 않기 때문이다. 하지만 또 놀라운 발견이 이어졌으니, Cu-free click chemistry의 등장이다. 이 발견은 고리형태의 alkyne이 azide와 생각보다 빠르게 일어난다는 발견에서부터 시작된다. 고리를 형성하면서 생기는 ring strain이 반응이 진행됨에 따라 완화되면서 더 favorable한 정반응이 되는 것이다.

2004년 Bertozzi는 이를 이용해서 생체 내에서 CuAAC를 대체할 반응을 고안한다. 이름하여 Strain-promoted azide-alkyne cycloaddition (SPAAC). 

이를 시작으로 Bertozzi는 이 반응을 생체에 적용하는 여러 논문을 발표하게 되고, bioorthogonal chemistry에 대한 개념을 정립하게 된다. Bioorthogonal reaction이란 생체 내에 엄청나게 많이 존재하는 다른 물질들의 방해를 헤치고 굉장히 선택적인 두 Functional group이 반응하게 되는 것을 말한다 (reactions of functional groups that are so selective for each other that they can be ligated in a richly functionalized biological milieu). 실험실에서의 반응처럼 우리가 원하는 pure한 물질 두개만 넣고 반응 시키는 환경이 생체 내에서는 일어날 수 없기 때문에 이 bioorthogonal reaction은 굉장히 중요하다고 할 수 있다. 이후에 그녀는 이 반응을 계속 최적화해서 더 빠른 반응속도가 일어나게끔 두 반응물질을 조절하는 연구를 계속해서 이끌고 있는 것 같다. 

Cu-free click chemistry

이후에 이 bioorthogonality라는 개념은 계속해서 발전하여, 다른 과학자들로 하여금 living organism 에서 사용가능한 다른 bioorthogonal reaction을 연구하게 만들었고, 지금도 계속해서 연구가 진행되고 있는 것 같다.

click chemistry에서 bioorthogonal reaction까지 이어지는 이 흐름이 화학계에 미친 영향은 지대하다고 할 수 있다. 그래서 노벨상을 받기에 충분한 가치가 있다고 할 수 있다. 지인피셜에 따르면 스크립스에 있는 Sharpless 교수의 꿈이 노벨상 두 번 받는 것이었다고 하는데 그 꿈을 이뤘으니 (이걸 해내네?) 아마 성대한 파티가 열릴 것 같다는 기대를 하고 있다고 한다. 노벨상을 받은 교수님들 모두에게 박수를, 앞으로 또 발전할 click과 bioorthogonal reaction 연구에 기대를 하게 되는 하루다.

 

출처: https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf